POTENZIALI APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DELLE RICERCHE SULLA ANGIOGENESI TUMORALE

Introduzione

Le principali modalità di terapia dei tumori solidi dell’adulto sono: chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia e ormonoterapia. La chemioterapia ha rappresentato per molti anni la principale strategia terapeutica farmacologica nelle neoplasie in fase avanzata. I farmaci citotossici, tuttavia, sono curativi solo in una minoranza di pazienti con tumori solidi; nella maggior parte dei casi, l’efficacia della chemioterapia è parziale e transitoria (1). Una migliore conoscenza degli eventi molecolari coinvolti nella progressione tumorale e delle caratteristiche biologiche delle cellule tumorali, ha consentito di identificare le cause del fallimento terapeutico della chemioterapia, attribuibile in gran parte alla resistenza farmacologica acquisita secondaria, all’instabilità genetica delle cellule neoplastiche, alla loro eterogeneità e all’elevato indice mutazionale delle stesse (2). Nell’ultima decade sono state pertanto identificate e sviluppate nuove strategie terapeutiche antitumorali, comprendenti nuove forme di immunoterapie, neutralizzazione di specifici fattori di crescita tumorale, terapia genica e inibizione dell’angiogenesi (3). L’angiogenesi è un valido esempio di ricerca biologica di successo che ha consentito una migliore conoscenza dei meccanismi molecolari coinvolti nella crescita tumorale e nello sviluppo delle metastasi e che ha permesso lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali, che inibiscono selettivamente bersagli biochimici della neovascolarizzazione.

Razionale biologico

I tumori di origine epiteliale sono composti da due componenti che interagiscono tra di loro: le cellule tumorali (componente parenchimale) e le cellule stromali con la matrice extracellulare (componente stromale). Le due componenti sono biologicamente attive e concorrono a creare un microambiente favorevole alla crescita e alla progressione delle cellule neoplastiche (4). Le cellule normali nello stroma tumorale, quali le cellule endoteliali, i fibroblasti, i macrofagi e le mastcellule possono essere stimolate in maniera abnorme da numerosi fattori di crescita diffusibili, rilasciati dalle cellule tumorali o possono direttamente produrre citochine e peptidi che, per effetto paracrino, stimolano la crescita tumorale (5). Una condizione necessaria a creare un microambiente permissivo per la crescita tumorale è un’abnorme stimolazione della neovascolarizzazione indotta dal tumore e cioè lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni che originano da vasi preesistenti del tessuto di origine. Un tumore infatti non può crescere oltre 1 mm3 senza un adeguato supporto sanguigno (6). Tale processo, che prende il nome di angiogenesi, si riscontra nel corso dello sviluppo embrionale, mentre non è normalmente attivo nei tessuti di un individuo adulto, tranne che a livello endometriale durante il ciclo mestruale. La formazione di nuovi vasi è inoltre indispensabile nei procesi infiammatori e di riparazione delle ferite (tabella 1).

 

La regolazione dell’angiogenesi è un processo complesso e rappresenta il risultato di un bilancio operato da peptidi che stimolano l’angiogenesi (Vascular Endothelial Growth Factor [ VEGF] , Fibroblastic Growth Factor [ FGF] , Interleukin 4, Interleukin 8, e altri) e fattori endogeni che la inibiscono (Trombospondina, Angiostatina, Endostatina e altri) (figura 1). Nell’angiogenesi tumore-associata tale bilancio risulta alterato o per una ridotta produzione di fattori ad attività inibitoria o per una eccessiva produzione e liberazione di sostanze ad azione proangiogenica (7). Il processo che porta alla formazione di nuovi vasi è costituito da una serie di eventi successivi e coordinati fra loro: inizia con la digestione della membrana basale dei vasi preesistenti da parte di enzimi proteolitici (collagenasi), a cui fa seguito la penetrazione nello stroma delle cellule endoteliali e la loro successiva proliferazione. Rivestono particolare importanza in questo processo anche alcune molecole di adesione appartenenti alla famiglia delle integrine a vb 3e a vb 5. L’inibizione dell’angiogenesi può avvenire in ognuno dei differenti livelli descritti, che costituiscono pertanto specifici bersagli molecolari (8). L’inibizio

ne dell’angiogenesi presenta diversi vantaggi teorici rispetto alla chemioterapia: diverso target biologico, scarsa tossicità sistemica e assenza di resistenza farmacologica (figura 2) (9). Tuttavia come singola modalità terapeutica può essere solo parzialmente attiva in quei tumori in cui la crescita e le metastasi sono sostenute anche da altri meccanismi biologici o in presenza di grosse masse tumorali. Si può ipotizzare pertanto che la terapia antiangiogenica sia una promettente terapia antitumorale in particolare se associata con i trattamenti convenzionali e/o con altri modificatori della risposta biologica (ad esempio: anticorpi anti c-erbB-2/HER-2neu, induttori dell’apoptosi).

Figura 1. Regolazione dell’angiogenesi.

 

Figura 2. La terapia antiangiogenica dei tumori sperimentali non induce resistenza al farmaco

(Folkman, Nature, 390: 404-407; 1997).

 

Inibitori dell’angiogenesi

Attualmente sono stati identificati circa 40 farmaci per i loro effetti antiangiogenici, dimostrati sia in modelli in vitro (inibizione della crescita di cellule endoteliali) sia in vivo (attività angiosoppressiva di tumori umani trapiantati su topo nudo, test su membrana corioallantoidea ed impianto su cornea di coniglio ). Caratteristica comune degli inibitori dell’angiogenesi è il blocco della crescita tumorale, non attraverso un’azione citotossica diretta sulle cellule neoplastiche, ma attraverso il blocco dei meccanismi che regolano la neovascolarizzazione tumorale.

- A) Inibitori naturali dell’angiogenesi

Gli inibitori endogeni dell’angiogenesi sono dei peptidi naturali che uniscono al vantaggio di una marcata selettività di azione verso le cellule endoteliali, l’assenza di tossicità verso i tessuti normali dell’adulto e di risposta immunologica dell’ospite. Comprendono: angiostatina, endostatina, fattore piastrinico 4-ricombinante, trombospondina-1, un frammento a basso peso molecolare della prolattina, e il fattore inibitorio dell’angiogenesi derivato dai gliomi (10,11,12,13,14).

L’angiostatina è un frammento di 38 KD del plasminogeno con azione specifica sulle cellule endoteliali. A seguito di trattamento con angiostatina di topi portatori di tumori, si verifica la regressione delle masse neoplastiche fino a microfoci avascolari quiescenti. Dopo reiterati trattamenti, non si sviluppa resistenza al farmaco e non si osserva tossicità sistemica nell’animale (10).

L’endostatina è un frammento C-terminale di 20KD del collagene XVIII, isolato da colture di emangioendotelioma murino. Il collagene XVIII non è un regolatore negativo dell’angiogenesi durante lo sviluppo embrionale, ma può diventarlo a seguito del clivaggio proteolitico della molecola nel caso di induzione dell’angiogenesi. L’endostatina inibisce specificamente la proliferazione endoteliale ed esercita un potente effetto inibitorio sull’angiogenesi indotta da tumore che si traduce in una notevole attività antitumorale (11).

- B) Farmaci con potenziale attività angiosoppressiva già utilizzati per patologie non neoplastiche.

Questa categoria comprende alcuni farmaci impiegati per patologie non neoplastiche per i quali recentemente è stata dimostrata un’attività angiosoppressiva: talidomide, captopril, furosemide, minociclina (15, 16, 17, 18).

La talidomide, nota in passato per i suoi effetti teratogeni, si è rivelata un moderato inibitore dell’angiogenesi indotta da fibroblast growth factor (FGF) su modelli di vascolarizzazione corneale in vivo (16). Un elegante studio clinico effettuato in pazienti con infezioni da HIV portatori di ulcere aftose del cavo orale, ha dimostrato che talidomide è efficace e ben tollerata nel trattamento di tali lesioni e che il suo effetto terapeutico è correlato ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche di TNF-a e ai suoi recettori solubili ed in parte, alla sua attività angionibitoria (19). Attualmente negli USA sono in corso numerosi studi di fase II con la talidomide per valutare la sua attività antitumorale in pazienti con carcinoma mammario e prostatico, refrattari ai trattamenti convenzionali, sarcomi di Kaposi HIV correlati, gliomi ad alto grado di malignità recidivati e mieloma multiplo. Di estremo interesse sono i risultati recentemente riportati in pazienti con mieloma multiplo resistenti alla chemioterapia e trattati con talidomide, che ha indotto in oltre il 50% dei casi remissioni della neoplasia o prolungate stabilizzazioni di malattia. I principali effetti collaterali sono costituiti da neurotossicità periferica (parestesie), stipsi e sonnolenza. In considerazione di questi incoraggianti risultati preliminari e della buona tollerabilità sistemica del farmaco, è iniziata da alcuni mesi presso la Divisione di Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliera "Bianchi- Melacrino-Morelli" di Reggio Calabria, la somministrazione ad uso compassionevole di talidomide in pazienti con carcinoma mammario e mieloma multiplo refrattari alla chemioterapia ed in pazienti con glioblastomi in recidiva dopo trattamento con chirurgia e radioterapia.

Anche il captopril inibisce l’angiogenesi sia in vitro, mediante inibizione bFGF–indotta sulla migrazione delle cellule endoteliali, che in vivo, in modelli sperimentali di neovascolarizzazione corneale nel ratto. Vari meccanismi alla base dell’attività angiosoppressiva del captopril sono stati postulati, tra cui l’inibizione dell’attività del bFGF e delle metalloproteinasi, nonché la modulazione delle prostaglandine (17).

- C) Farmaci citotossici con parziale attività di inibizione dell’angiogenesi

In questa categoria sono compresi agenti antiproliferativi già utilizzati nella pratica clinica, per i quali è stata dimostrata un’attività angiosoppressiva: interferoni, interleuchina 2, tamoxifen, retinoidi e taxolo.

L’interferone a (IFNa ) ha un’azione antineoplastica in parte dovuta alla sua capacità di inibire il processo angiogenetico sia direttamente, attraverso l’azione sulle cellule endoteliali dei microvasi, sia indirettamente interagendo nella produzione di bFGF da parte delle cellule tumorali (20, 21). Questa sua azione è stata sfruttata favorevolmente da Esekowitz in un trial clinico nel trattamento di emangiomi "life-threatening" dell’età pediatrica (22).

L’interleuchina 12 si è dimostrata in vivo un potente inibitore dell’angiogenesi bFGF indotta ed è un inibitore endogeno dell’angiogenesi (23).

Il tamoxifen ha dimostrato in modelli sperimentali un’azione angiostatica, che spiegherebbe la sua azione antineoplastica non correlata al blocco recettoriale estrogenico (24).

L’acido retinoico, impiegato in alcuni studi clinici come agente chemiopreventivo, in vitro ed in vivo possiede un’azione inibente la crescita tumorale legata sia alla sua azione angioinibitoria sia all’induzione di apoptosi nelle cellule tumorali (25).

Fra i farmaci citotossici comunemente impiegati nella pratica clinica, il paclitaxel ha un’interessante attività angiosoppressiva mediata sia dall’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali che sulla produzione di bFGF e VEGF (26).

- D) Nuovi agenti specificamente sviluppati come inibitori dell’angiogenesi

Fra gli agenti di sintesi, specificamente sviluppati come inibitori esogeni dell’angiogenesi, alcuni sono di estremo interesse: TNP-470, alcuni steroidi ad alta affinità per l’eparina, marimastat, suramina, pentosan, linomide, gli anticorpi monoclonali umanizzati anti VEGF e anti bFGF.

Il TNP-470 è un analogo sintetico della fumagillina, isolato dall’Aspergillus fumigatus, che rispetto al composto di origine, risulta essere cinquanta volte più attivo nell’inibire la crescita endoteliale e meno tossico. Il TNP-470 è un potente inibitore dell’angiogenesi in vitro ed agisce bloccando l’entrata delle cellule endoteliali nella fase G del ciclo cellulare (27). In topi affetti da tumore polmonare e trattati con TNP-470 è stata osservata una stimolazione significativa della proliferazione B-linfocitaria associata alla inibizione della crescita del tumore primitivo e dello sviluppo delle metastasi (28). Effetti collaterali che si manifestano in seguito al trattamento con tale agente sono rappresentati da: aborto, inibizione della maturazione endometriale e sterilità nelle donne fertili. L’azione antiangiogenica e antitumorale del TNP-470 viene potenziata dall’associazione con altri inibitori dell’angiogenesi, quali la minociclina, IFN a /b , tamoxifen, pentosan polisolfato o la radioterapia.

Fra gli steroidi, il tetraidrocortisolo è quello dotato di maggiore attività angiostatica. Il suo meccanismo d’azione è riconducibile ad una alterazione del "turnover" della membrana basale endoteliale durante la crescita dei vasi sanguigni e del metabolismo del collagene, con conseguente perdita dell’integrità strutturale della matrice extracellulare e blocco della neovascolarizzazione (29).

Il marimastat è un inibitore delle metalloproteinasi tissutali ed è attivo per via orale, inibendo il potenziale invasivo delle cellule tumorali, la formazione di metastasi e l’angiogenesi (30).

La suramina è un farmaco usato nel trattamento della tripanosomiasi, con attività antitumorale nei linfomi non-Hodgkin HIV correlati (31). La suramina blocca il legame di diversi fattori di crescita tumorale (TGFb , EGF, bFGF) ai loro recettori di superficie cellulare. Studi clinici di fase I–II hanno dimostrato che la suramina è un agente antitumorale attivo nei confronti di carcinoma della prostata, ovaio, surrene, mammella e linfomi refrattari. Il trattamento con suramina è tuttavia gravato da importanti effetti collaterali sistemici quali tossicità renale, neuropatia periferica e coagulopatia. Sono stati pertanto sviluppati alcuni analoghi con azione angioinibitoria, di uguale attività e minore tossicità, quale il FCE 26644 (suradista), attualmente in studi clinici di fase I.

Il pentosan polisolfato, noto per la attività anticoagulante, è un farmaco in grado di bloccare l’attività biologica del FGF sulle cellule endoteliali vascolari (32). Il farmaco è generalmente ben tollerato e i principali effetti collaterali (trombocitopenia, scoagulazione) sono reversibili e transitori. Con l’impiego di tale farmaco non è stata però riportata nessuna risposta clinica antitumorale obiettiva.

Linomide è un farmaco sviluppato inizialmente come immunomodulante (33). Il trattamento con linomide determina effetti citostatici sulle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) in vitro ed una riduzione del 40% della vascolarizzazione di tumori prostatici nell’animale da sperimentazione in vivo. Linomide è stata impiegata da Bengtsson come terapia adiuvante in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta in remissione dopo chemioterapia e trapianto midollare autologo ed ha determinato un aumento significativo delle funzioni delle cellule Natural Killer, dei linfociti T e dei monociti con un prolungamento della sopravvivenza libera da malattia; lo studio tuttavia non è randomizzato ed è stato condotto in un numero limitato di pazienti (34). Recenti studi di fase II hanno evidenziato che linomide non è attivo nel carcinoma del rene e nel melanoma maligno metastatico e refrattario alle terapie convenzionali.

Gli anticorpi monoclonali diretti contro specifici fattori angiogenici sono un’altra interessante categoria di farmaci antiangiogenici. Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato il ruolo fondamentale del VEGF nell’angiogenesi e nella progressione di diversi tipi di neoplasie (35). Anticorpi specifici contro il VEGF inducono una significativa inibizione della neovascolarizzazione tumorale con soppressione della crescita sia del tumore primitivo sia delle metastasi polmonari (36). In altri studi in cui è stato utilizzato l’anticorpo monoclonale 3H3 contro il bFGF, è stata indotta l’inibizione della crescita delle cellule HUVEC in vitro e della crescita tumorale in vivo (37).

In nessuno degli studi condotti con trattamenti con questi anticorpi anti-fattori di crescita è stata tuttavia ottenuta una regressione completa dei tumori, probabilmente a causa del fatto che più peptidi angiogenici possono concorrere alla progressione tumorale ed alla formazione delle metastasi, inducendo la neovascolarizzazione.

- E) Bersaglio vascolare

Il bersaglio vascolare rappresenta una strategia terapeutica distinta dall’angiogenesi che prevede l’uso di immunoconiugati che selettivamente occludono i vasi sanguigni intratumorali (38). La somministrazione nel topo di una immunotossina ottenuta dalla coniugazione dell’anticorpo M5/114 (espresso ad alti livelli dalle cellule endoteliali attivate proliferanti) con la catena A della ricina, ha determinato un’occlusione rapida e completa della neovascolarizzazione, con necrosi massiva e riduzione del diametro tumorale, senza nessun danno nei tessuti normali. Più recentemente, la somministrazione endovena in topi affetti da neuroblastoma di un anticorpo diretto contro una forma troncata del fattore tissutale (tTF), che rappresenta il recettore principale iniziante la cascata della coagulazione tissutale, ha indotto una completa regressione tumorale in circa un terzo dei topi trattati (39). Questo approccio terapeutico antitumorale si basa sulla identificazione di molecole bersaglio presenti sui vasi neoformati tumore-indotti, ma assenti sull’endotelio normale, per poter effettuare terapie selettive e non gravate da tossicità sistemica.

Studi clinici per la valutazione di farmaci ad azione antiangiogenica

I problemi principali nello sviluppo di nuovi inibitori dell’angiogenesi sono rappresentati dalla conoscenza dei precisi meccanismi di azione di ciascun composto, dalla definizione del "range" ottimale delle dosi angiosoppressive, dalla valutazione degli effetti collaterali e della tossicità sistemica e dalla identificazione di specifici marcatori tissutali o sierici predittivi di risposta tumorale ai farmaci impiegati. Per la valutazione di alcuni di questi parametri è essenziale l’effettuazione di studi preliminari di fase I, che si propongono fondamentalmente di definire le caratteristiche farmacocinetiche in relazione alla via di somministrazione, la tossicità dose-correlata, gli effetti collaterali, il range di dosi biologicamente attive e la comparazione di differenti "schedule" di somministrazione.

L’obiettivo successivo delle terapie con inibitori dell’angiogenesi è valutare le risposte obiettive ottenute, il tempo alla progressione di malattia e la sopravvivenza globale nei pazienti trattati. Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato che gli inibitori dell’angiogenesi hanno una ridotta efficacia in presenza di neoplasie di marcate dimensioni: studi condotti pertanto su pazienti con neoplasie in fase avanzata resistenti ai trattamenti convenzionali potrebbero fornire risultati falsamente negativi. Gli studi di fase II con nuovi inibitori dell’angiogenesi devono essere pertanto preferibilmente condotti in pazienti con neoplasie resistenti ai trattamenti convenzionali ma con piccola massa tumorale.

L’efficacia tuttavia di una nuova strategia terapeutica deve essere valutata in funzione della sua capacità di migliorare le possibilità di cura rispetto al trattamento convenzionale. A tal fine è indispensabile confrontare la nuova strategia terapeutica con il trattamento standard attraverso studi clinici prospettici randomizzati di fase III.

I due più promettenti campi di valutazione per gli inibitori dell’angiogenesi sono la terapia adiuvante e la chemioprevenzione. I pazienti candidati ad un trattamento adiuvante con farmaci angiosoppressivi dopo chirurgia radicale sono quelli considerati ad alto rischio di recidiva ed in particolare i pazienti con neoplasie caratterizzate da elevata attività angiogenica. L’uso di inibitori dell’angiogenesi in questo gruppo di pazienti avrebbe come scopo quello di prolungare lo stato "dormiente" e allo stesso tempo di prevenire il manifestarsi di metastasi clinicamente evidenti a partenza da foci micrometastatici.

Nell’ambito della chemioprevenzione l’uso di farmaci angiosoppressivi può risultare utile in pazienti portatori di lesioni preneoplastiche ad alto rischio di progressione verso la invasività.

Ai fini di un’adeguata valutazione dell’efficacia terapeutica dei farmaci antiangiogenici, è fondamentale identificare metodiche atte a studiare gli effetti antiangiogenici in vivo (40) .

Una possibilità potrebbe essere il dosaggio dei fattori angiogenici nei tessuti tumorali, nelle urine e nel plasma prima, durante, e dopo la terapia (41, 42). L’attività di specifici farmaci antiangiogenici come gli inibitori delle metalloproteinasi, è strettamente correlata ai livelli dei bersagli biologici che devono essere inibiti, nel caso specifico l’attività delle metalloproteinasi nella matrice tissutale (30). Diversi studi hanno inoltre dimostrato che la quantificazione intratumorale della densità dei microvasi è un marker di angiogenesi correlato alla prognosi e all’efficacia dei trattamenti convenzionali nei tumori solidi (43). Oggetto degli studi futuri sarà quello di stabilire se il monitoraggio della densità dei microvasi durante e dopo la terapia angiosoppressiva sia utile nel predire e monitorare la sua efficacia.

Inibitori dell’angiogenesi e radioterapia

Una correlazione tra il livello di ossigenazione tissutale e la risposta tumorale dopo trattamento radioterapico o chemioterapico è stata dimostrata in numerosi modelli preclinici di tumori solidi (44, 45). Numerosi metodi potenzialmente utili per superare il problema dell’ipossia sono attualmente in studio: l’uso dell’ossigeno iperbarico (46), di agenti radiosensibilizzanti (47), di agenti citotossici selettivi per le cellule ipossiche (48) e l’ipertemia (49).

Gli stessi agenti antiangiogenici, possono determinare un incremento della permeabilità vascolare e della diffusione di ossigeno al tumore, riducendo pertanto l’ipossia tissutale ed incrementando gli effetti della terapia radiante, come dimostrato in numerosi studi sperimentali.

Il trattamento con una combinazione terapeutica antiangiogenica con TNP-470 e minociclina di topi affetti da carcinoma del polmone di Lewis ha potenziato gli effetti della radioterapia (50). Tale trattamento ha determinato una riduzione dell’ipossia tumorale, come evidenziato dalle misurazioni di pO2 effettuate durante la somministrazione di TNP-470 e minociclina ed ha migliorato globalmente la perfusione di ossigeno della massa tumorale.

Un potente effetto sinergico antitumorale è stato recentemente dimostrato in vivo anche con la combinazione di angiostatina con radiazioni ionizzanti (51, 52). Topi portatori di carcinoma polmonare di Lewis sono stati trattati con varie combinazioni di radiazioni ionizzanti e dosi crescenti di angiostatina. E’ stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa dell’accrescimento tumorale in topi trattati con angiostatina o con radiazioni ionizzanti rispetto ai controlli ed è stato evidenziato un potente effetto sinergico antitumorale nei topi trattati contemporaneamente con radiazioni ionizzanti e angiostatina (figure 3, 4) (51). Questi risultati sono stati confermati su altri modelli sperimentali di carcinomi trapiantati nel topo (tabella 2) (52). Tale effetto è in gran parte determinato dalla inibizione della microvascolarizzazione tumorale. La combinazione inoltre non ha prodotto un incremento di tossicità rispetto alla somministrazione delle singole modalità terapeutiche.

Figura 3. Effetto delle diverse dosi di angiostatina nell’inibire la crescita del carcinoma polmonare di Lewis trapiantato nel topo, a 4 ed a 9 giorni dall’inizio del trattamento (Gorski et al., Cancer Res 58:5886, 1998).< controlli non trattati, ¥ angiostatina alla dose di 25 mg/kg/die, o angiostatina alla dose di 50mg/kg/die.

 

Figura 4. Effetto sinergico sulla crescita tumorale di differenti dosi di angiostatina in combinazione con radiazioni ionizzanti. Topi portatori di carcinoma polmonare di Lewis sono stati trattati con varie combinazioni di radiazioni ionizzanti e angiostatina. Le radiazioni ionizzanti sono state somministrate in due dosi di 20 Gy nei giorni 0 e 1; l’angiostatina è stata somministrata alla dose di 25 mg/kg/die oppure di 50 mg/kg/die nei giorni 0® 13; il volume medio tumorale nel giorno 0 era di 499± 188 mm3.

Prospettive future

L’inibizione dell’angiogenesi è considerata attualmente una delle più promettenti strategie terapeutiche antitumorali, ma presenta delle limitazioni, in considerazione soprattutto dell’eterogeneità degli istotipi tumorali, trovando quindi potenziale applicazione in determinati tipi di neoplasie ed in particolari stadi di malattia.

Lo scenario futuro più realistico è che la terapia antiangiogenica possa affiancare ed integrare, ma non sostituire, le terapie convenzionali che hanno come bersaglio il compartimento delle cellule tumorali attivamente proliferanti (53).

In particolare l’utilizzo degli inibitori dell’angiogenesi potrebbe assumere un ruolo rilevante nella terapia adiuvante di pazienti con neoplasie ad alto rischio di recidiva dopo chirurgia. La rete di vasi neoformati rappresenta infatti un requisito essenziale per lo sviluppo anche di lesioni a distanza. La terapia antiangiogenica potrebbe, pertanto, prevenire lo sviluppo delle metastasi che rappresentano la causa di fallimento degli approcci terapeutici convenzionali e la principale causa di morte nel paziente neoplastico (54).

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Alessandro Morabito, Nathalia Locopo, Girolamo Ranieri e Giampietro Gasparini.

Divisione di Oncologia, Azienda Ospedaliera "Bianchi-Melacrino-Morelli", Reggio Calabria